Суббота, 15 августа
My-Dog.kz
My-Dog.kz

Генетика домашних животных. Эпистаз

0

Сегодня поговорим об одном из типов взаимодействия генов – эпистазе. Эпистаз – это явление, при котором проявление одного гена препятствует проявлению другого гена. Рассмотрим, как это работает.

В прошлых статьях мы много говорили о доминантных и рецессивных аллелях гена. Напомним, что доминантный аллель проявляется в фенотипе уже у носителей (у гетерозиготных организмов), а рецессивный – только в гомозиготном состоянии.

Важно понимать, что говоря о взаимоотношениях доминантных и рецессивных аллелей, мы имеем в виду подавление одного варианта гена другим вариантом того же самого гена. Например, ay, aw, at и a – это разные аллельные варианты гена – ASIP (Agouti), расположенные в порядке от самого доминантного к самому рецессивному.

Однако воздействовать на проявление того или иного гена могут не только его разные аллели, но и мутации в других генах. Приведем милый моему сердцу пример: у мышей окрас шерсти контролируется множеством генов. Однако над всеми этими генами эпистатирует мутация в гене FOXN1. Мутанты по этому гену просто не имеют волос, поэтому гены окраса не могут проявиться в принципе.

Генетический контроль формирования окрасов шерсти у собак предоставляет прекрасные понятные примеры эпистаза.

Напомним себе, какие вещества отвечают за окраску волос. У собак, как и у многих других животных, а также у человека, существуют два пигмента-меланина в коже и в волосах – эумеланин и феомеланин. Эумеланин состоит из двух близких по строению веществ – одно из которых имеет черный цвет, а второе – коричневый. Феомеланин – несколько отличается по структуре и имеет оттенки от желтоватого до красноватого.

Рис. 1
Локус E (ген MC1R) запускает синтез эумеланина, состоящего из черного и коричневого пигмента, в меланоците волосяного фолликула. Важный этап этого процесса – синтез черного компонента – контролируется локусом B (ген TYRP1). Локус I (ген MFSD12) необходим для синтеза феомеланина.

Оба пигмента нарабатываются из аминокислоты тирозин в результате многоступенчатых биохимических реакций в специальных клетках, которые называются меланоцитами. Из меланоцитов меланины транспортируются в клетки кожи (кератиноциты) и некоторые другие клетки организма, придавая им окраску. Клетки, накапливающие эумеланин, становятся темно окрашенными, а клетки, содержащие феомеланин, окрашиваются в розоватый цвет, как, например, кожа на губах у людей.

Все этапы синтеза меланинов контролируются на генетическом уровне, и нарушение какого-либо этапа мутациями в соответствующих генах приводит к хорошо заметным изменениям окраски кожи и волос.

Например, рецессивная мутация в локусе B (ген TYRP1) нарушает процесс синтеза черного компонента эумеланина. В результате в меланоцитах нарабатывается коричневый эумеланин. У собак известны несколько мутаций в гене TYRP1 и все они в гомозиготном состоянии вызывают коричневый (шоколадный) окрас.

Другая мутация, о которой пойдет речь в этой заметке, нарушает локус E (ген MC1R) таким образом, что у гомозигот по этой мутации меланоциты, ответственные за окрашивание волос, переключаются на производство феомеланина. Это приводит к тому, что получается рыжий окрас шерсти.

Рис. 2
Мутация в локусе B (ген TYRP1) нарушает синтез черного компонента эумеланина. В результате черный пигмент в шерсти заменяется на коричневый

Конечно, есть и другие гены, регулирующие формирование окраса, но про них мы поговорим в другой раз.

Собаки генотипа e/e (гомозиготные по мутации в гене MC1R) имеют рыжий окрас шерсти независимо от того, несут ли они мутацию в гене TYRP1 (локус B), то есть, мутация e в гомозиготе не позволяет проявиться ни черной (Bb), ни шоколадной (bb) пигментации волос. Взаимодействие локусов E и B наглядно иллюстрирует явление эпистаза. Вообще, у собак e/e подавлены все окрасы шерсти, в формировании которых участвует эумеланин.

Следует отметить, пигментация кожи на носу и на подушечках лап у собак e/e соответствует состоянию в локусе B, указывая на то, что в меланоцитах этих участков кожи мутация MC1R не блокирует производство эумеланина.

Рассмотрим наглядный пример. Автор этой статьи является счастливым владельцем белой швейцарской овчарки, которая, соответственно, имеет белый окрас шерсти. В этом случае в шерсти отсутствует как эумеланин, так и феомеланин.

Отсутствие эумеланина в шерсти, как мы разобрали выше, связан с гомозиготностью по аллелю e. Отсутствие феомеланина объясняется недавно охарактеризованной рецессивной мутацией в локусе I (ген MFSD12), которая вызывает окончательное обесцвечивание шерсти.

Рис. 3
Рецессивная мутация в гене MC1R – аллель e – нарушает запуск процессов, ведущих к образованию эумеланина, даже если ген TYRP1 и другие гены, участвующие в биохимическом синтезе эумеланина не нарушены.
Рис. 4
У белой швейцарской овчарки Улы кроме гена MC1R мутирован ген MFSD12, поэтому у нее не образуется эумеланин и сильно разбавлен феомеланин, поэтому ее шерсть имеет почти чисто белый цвет

Как отчетливо видно на фотографии, кожа на носу имеет черную окраску, а значит, собака несет доминантный аллель в локусе B (BB или Bb).

Во многих случаях эпистатирующий ген неизвестен, но о его существовании можно говорить с высокой степенью уверенности. Дело в том, что одной их возможных причин варьирования пенетрантности одной и той же мутации в разных породах может быть наличие эпистаза еще неизвестных нам генов над этой мутацией.

Посмотрим с этой точки зрения на уже упоминавшиеся ранее примеры. Первый пример – пенетрантность мутации в гене SOD1, вызывающей дегенеративную миелопатию у собак.

У собак породы вельш корги пемброк пенетрантность этой мутации снижена в 10 раз по сравнению с другими породами. Это может говорить нам о высокой частоте встречаемости в этой породе неизвестной эпистатирующей мутации в каком-то другом гене, которая препятствует проявлению мутации в гене SOD1. Похожая картина наблюдается в породе жесткошерстный фокстерьер. Природа такой мутации (или мутаций), не позволяющей развиться дегенеративной миелопатии, остается неизвестной и, конечно, ее обнаружение стало бы важным открытием.

Аналогичная ситуация с низкой пенетрантностью мутации, повышающей риск развития мочекаменной болезни, у русского черного терьера. Весьма логично предположить существование в этой породе генетического варианта, который эпистатически не позволяет проявиться мутации в гене SLC2A9.

Для обобщенного понимания явления эпистаза полезно воспользоваться вот такой аллегорией. Представим себе конвейер, на котором работают несколько человек, причем каждый следующий человек использует в работе продукт предыдущего. В таком случае неправильная работа любого работника приведет к бракованной продукции на выходе с конвейера. При этом, если халтурит работник в начале конвейера, это отразится на продукции, независимо от того, как работают следующие за ним, вплоть до того, что никакой продукции произведено не будет (как в первом примере: если нет волос, то и цвета у них никакого не проявится). Таким образом, этот нерадивый работник находится в эпистазе по отношению к следующим, вполне добросовестным сотрудникам.

Наличие эпистаза – важный фактор в генетике, его существование не стоит упускать из вида при интерпретации результатов генетического тестирования и при планировании селекционной работы. Расшифровка эпистатических генетических взаимодействий – непростая задача, но работы в этом направлении ведутся учеными, что позволяет смотреть в будущее с оптимизмом!

Степан Белякин, к.б.н., директор по науке ООО «ВетГеномика»

Поделиться